SINDROME DI TURNER – MONOSOMIA DELLA X

LA SINDROME DI TURNER (ST) È UNA SINDROME CROMOSOMICA, CARATTERIZZATA DA BASSA STATURA, DISGENESIA GONADICA IN ASSENZA DI AMBIGUITÀ DEI GENITALI (DIFETTI DELLO SVILUPPO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI ED INFERTILITÀ), SEGNI CARATTERISTICI DEL FENOTIPO ESTERNO ED ANOMALIE DI ALCUNI ORGANI INTERNI.

A cura della Prof.ssa Laura Mazzanti, Professoressa Alma Mater, Università degli Studi di Bologna e del Team del Centro Hub & Spoke Regionale per le Malattie Rare Pediatriche (Dr.ssa Emanuela Scarano, responsabile SS-UO Malattie Rare Congenito Malformative, Dr.ssa Annamaria Perri, Dr.ssa Federica Tamburrino, UO Pediatria- Pession, Policlinico Sant’Orsola, Bologna) e della Dr.ssa Maura Foresti, psicologa e psicoterapeuta.

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1 – ASPETTI FISIO-PATOLOGICI DELLA SINDROME DI TURNER

1.1 – Epidemiologia
La prevalenza è di 1:2000 – 1:2500 nate vive di sesso femminile.

1.2 – Eziologia
La ST è causata dall’assenza parziale o totale di uno dei due cromosomi sessuali X, con o senza linee cellulari a mosaico. Tale evento sembra essere casuale e non legato a condizioni predisponenti materne o paterne.

1.3 – Segni e sintomi.
Le pazienti con ST presentano un fenotipo(1) femminile e nell’85-90% dei casi, a causa della disgenesia gonadica(2), non sviluppano o sviluppano solo parzialmente i CSS (caratteri sessuali secondari) oppure vanno incontro a menopausa precoce. I segni fenotipici esterni caratteristici, definiti turneriani, sono spesso espressi in modo estremamente variabile. Nella maggior parte dei casi sono molto sfumati e riconoscibili solo da parte di esperti.
I segni tipici interessano in particolare il viso (presenza di ptosi palpebrale(3), epicanto(4), fessure palpebrali verso il basso), le orecchie (spesso grandi e basso-impiantate), il palato (alto e stretto), il mento (piccolo ed arretrato – micrognatia(5)), il collo (spesso corto con cute abbondante ed attaccatura bassa dei capelli), il torace (largo con capezzoli distanziati), lo scheletro (cubito valgo(6), segno di Madelung(7) a livello dell’avambraccio, frequente scoliosi(8) in epoca puberale, accorciamento del IV e V dito della mano o/e del piede) e i segni di linfedema (edema delle mani o dei piedi, unghie iper-convesse o ipoplasiche(9)).

1.4 – Diagnosi
Un sospetto di ST dovrebbe essere avanzato nelle bambine che hanno ritardo di crescita da causa non nota o ritardo di pubertà, associato o meno a segni fenotipici esterni caratteristici, definiti turneriani, che sono peraltro abbinati in modo estremamente variabile, o ad un difetto cardiaco del cuore: in particolare la coartazione dell’aorta(10), la valvola aortica bicuspide(11) e la stenosi aortica(12), e livelli elevati di FSH (ormone follicolo stimolante) e in età adulta la presenza di infertilità.
Nel prenatale le anomalie dei cromosomi sessuali vengono individuate con l’analisi dei villi coriali (villocentesi) e con l’amniocentesi. L’ecografia ha un ruolo importante nell’avanzare il sospetto di ST e l’igroma cistico(13) induce a sospettare la ST in modo specifico.

1.5 – Test diagnostici
La diagnosi di ST è facilmente effettuabile mediante l’esecuzione dell’analisi del cariotipo, che mette in evidenza l’assenza di uno dei due cromosomi X: nei casi di monosomia completa tutte le cellule presentano tale assetto, mentre nelle pazienti con mosaicismo solo una quota variabile di cellule è coinvolta. Nei rimanenti casi è possibile mettere in evidenza la presenza di modificazioni della struttura, definiti riarrangiamenti, del cromosoma X.

Nella ST il cariotipo è nel 40-50 % dei casi 45,X (monosomia della X completa ed omogenea), nel 50-60% dei casi a mosaico (con una linea cellulare 45,X e una linea cellulare normale 46,XX o 47,XXX) o con anomalie strutturali di un cromosoma X:
• isocromosoma [X i(Xq)],
• ad anello [r(X)],
delezione(14) del braccio lungo o del braccio corto della X [del(X)].
Per definire la ST in caso di mosaicismo non c’è un limite minimo per la linea 45,X, sebbene molti usino il limite del 5%. Per meglio definire il livello di mosaicismo e quindi fornire una prognosi più corretta può essere utile estendere l’analisi del cariotipo ad altri tessuti quali la saliva o la cute. L’analisi del cariotipo può essere completata con l’analisi FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)(15) in cui viene valutato un numero più elevato di metafasi.

1.6 – Mosaicismi e piccole delezioni distali
Il mosaicismo 45,X/46,XX si associa a segni fenotipici più lievi, minore prevalenza di cardiopatia congenita, maggiore probabilità di avere pubertà spontanea e di avere gravidanze spontanee anche se con un elevato rischio di abortività.
Le pazienti con piccole delezioni distali(16) del cromosoma X presentano caratteristiche distinte e non sono incluse nella definizione di ST; in particolare le pazienti con piccole delezioni distali del braccio corto della X, comprendenti il gene SHOX (Short stature HOmeoboX)(17) hanno spesso bassa statura ed altre anomalie scheletriche, ma la maggior parte sono a basso rischio di insufficienza ovarica e generalmente non devono essere diagnosticate come ST.
Le femmine che hanno una delezione del braccio lungo della X, distale a Xq24, hanno spesso amenorrea primaria o secondaria(18) senza bassa statura o altre caratteristiche della ST e la diagnosi di insufficienza ovarica prematura è più appropriata per loro.
Si ritiene che circa il 10% degli aborti spontanei abbia un cariotipo 45,X.
All’analisi del cariotipo standard o con FISH (15) può evidenziare la presenza di un cromosoma Y che è associato al rischio di sviluppo di gonadoblastoma(19) in circa il 10% dei casi.
Si raccomanda quindi la gonadectomia in tutte le femmine in cui all’analisi del cariotipo sia stato identificato materiale derivativo del cromosoma Y.

1.7 – L’età ossea
E’ generalmente ritardata rispetto all’età cronologica e la sua lenta progressione è secondaria all’assenza di un’adeguata produzione di ormoni sessuali se non viene avviata la terapia sostitutiva.

1.8 – Accrescimento
La bassa statura è presente nel 95% dei casi. In queste pazienti si osserva una decelerazione della crescita staturale durante l’infanzia e non si verifica lo spurt accrescitivo(20) puberale, per la mancanza di ormoni sessuali prodotti dall’ovaio.
In età adulta, la statura media è di circa 142.5 cm (risultati del Gruppo Italiano di Studio sulla Sindrome di Turner della SIEDP), circa 20 cm inferiore rispetto alla popolazione femminile di riferimento.
La causa del ritardo di crescita è soprattutto legata alla aploinsufficienza del gene SHOX. SHOX è un gene determinante la statura localizzato sul braccio corto del cromosoma X (Xp22) e Y (Yp11) e funziona in doppia dose, agendo come fattore di trascrizione che regola l’ossificazione encondrale. Le pazienti con ST avendo la monosomia parziale o totale della X e quindi avendo una dose singola di SHOX(17) mostrano un difetto di crescita.
Nelle bambine con ST c’è quindi l’indicazione ad essere sottoposte a terapie che promuovono la crescita, in particolare con l’ormone della crescita (GH).
Il GH è la terapia più indicata per incrementare la velocità di crescita e migliorare la statura adulta nella maggior parte delle pazienti.

1.9 – – Pubertà e Funzionalità ovarica
Le pazienti con ST presentano frequentemente disgenesia gonadica(2) e circa il 90 % va incontro a POI (insufficienza ovarica prematura) presentando una perdita accelerata di follicoli ovarici.
Circa il 30% o più delle bambine con ST mostra qualche segno di sviluppo puberale spontaneo, ma solo il 5-10% ha una funzionalità ovarica sufficiente ad innescare una normale pubertà con mestruazioni spontanee, che peraltro persistono per un periodo di tempo limitato e solo il 2–5% delle donne con ST riesce ad avere una gravidanza spontanea.
Le pazienti con cariotipo a mosaico 45,X/46,XX mostrano segni di pubertà spontanea nel 50% dei casi, anche se tendono ad avere una menopausa precoce.
Per valutare la funzionalità ovarica residua è utile il dosaggio oltre che delle gonadotropine anche dell’ormone anti-mulleriano(21).
La maggior parte delle ragazze con ST necessita di terapia ormonale sostitutiva per l’induzione della pubertà, per il mantenimento dei CSS (caratteri sessuali secondari), il raggiungimento del picco di massa ossea e la normalizzazione del volume uterino.

1.10 – Prognosi
L’aspettativa di vita delle pazienti, che giungono alla nascita, sembra essere sovrapponibile a quella della popolazione generale. Buona parte degli embrioni con cariotipo 45,X (presente nel 1,5% dei concepimenti) va incontro ad aborto spontaneo; in questi casi è frequente la presenza di igroma cistico(13) riscontrabile all’ecografia prenatale.
La ST può essere diagnosticata ad età differenti e va gestita in modo adeguato. Tenendo conto dell’età, è indispensabile che le pazienti vengano inserite in un percorso di follow-up personalizzato e coordinato nell’ambito di una clinica multidisciplinare esperta e dedicata a questa condizione.

1.11 – Diagnosi differenziale
Questa condizione entra in diagnosi differenziale con la sindrome di Noonan, dove sono presenti sia la bassa statura sia alcune caratteristiche fenotipiche sovrapponibili, quali l’impianto basso dei capelli e lo pterigio del collo. In tale condizione non sono comunque presenti anomalie cromosomiche del cromosoma X ed anche i maschi possono esserne affetti.

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2 -PATOLOGIE D’ORGANO E COMORBIDITA’ NELLA SINDROME DI TURNER

2.1 – Apparato cardiovascolare
La ST si associa ad una prevalenza del 25-50% circa di malformazioni cardiovascolari, rispetto al 2% della popolazione generale. L’incidenza è più elevata nelle pazienti con corredo cromosomico 45,X rispetto a quelle con mosaicismo o anomalie strutturali della X.
Le cardiopatie congenite interessano prevalentemente il cono di efflusso del cuore sinistro: valvola aortica bicuspide(11), coartazione aortica(10) e valvulopatia aortica, ma anche il cuore destro (ritorno venoso anomalo parziale delle vene polmonari).
Recenti studi hanno evidenziato nelle pazienti con ST una aumentata incidenza di dilatazione dell’aorta, a livello della radice e dell’aorta ascendente, anche quando non vi sono fattori di rischio predisponenti, quali una cardiopatia congenita o l’ipertensione. E’ stata inoltre riportata una precoce compromissione della funzionalità endoteliale vascolare(22) ed ipotizzato un difetto della parete arteriosa(23), correlato probabilmente a fattori genetici ed alla carenza di estrogeni.
Nel periodo prenatale possono essere individuati ecograficamente segni caratteristici della ST, che correlano con un aumentato rischio di cardiopatia congenita: una aumentata translucenza nucale(24), igroma cistico(25) e idrope fetale(26).
In questa sindrome è quindi fondamentale l’uso di tecniche di imaging non invasivo quali l’ecocardiografia e la risonanza magnetica nucleare del torace (angio-RMN) per la diagnosi di cardiopatia congenita, la gestione del rischio e per la sorveglianza della dilatazione aortica.
La angio-RNM permette la diagnosi di anomalie cardio-vascolari non rilevate con l’indagine ecografica ed è raccomandata nelle adolescenti e nelle giovani adulte come test di screening per la valutazione dell’arco aortico ed in particolare prima di intraprendere una gravidanza.
Le cardiopatie congenite più gravi quali la coartazione dell’aorta(10) vengono oggi trattate con successo precocemente mediante correzione chirurgica.
Nella ST l’ipertensione arteriosa si manifesta precocemente e circa il 50% delle adulte ha ipertensione clinica con profilo pressorio notturno anormale.
Si raccomanda quindi anche nelle pazienti che non hanno cardiopatie congenite la valutazione annuale della pressione sanguigna ed il trattamento medico se è presente ipertensione.

2.2 – Apparato urinaio
Le anomalie dell’apparato urinario si riscontrano con maggiore frequenza rispetto alla popolazione generale (30% vs 3.2%); il rene a ferro di cavallo è la malformazione più frequente, ma generalmente non comporta anomalie funzionali.
Nel 15% dei casi sono presenti anomalie della pelvi o degli ureteri evidenziabili, peraltro, in epoca prenatale che, in alcuni casi (idronefrosi), necessitano di un trattamento chirurgico.

2.3 – Orecchio
Le pazienti con ST hanno una elevata prevalenza di patologia dell’orecchio medio(27) e in età adulta, dell’orecchio interno(28).
L’otite media(29),molto comune nell’infanzia (60-80%),deve essere prevenuta e trattata opportunamente per evitare una perdita di udito di tipo trasmissivo.
Il colesteatoma(30) ha una alta prevalenza nella ST.
Il difetto uditivo neuro-sensoriale è il difetto uditivo prevalente anche senza una precedente patologia dell’orecchio medio. Nelle adulte la sordità neurosensoriale(31) è frequente e progressiva, può comparire precocemente prima dei 35 anni e necessitare di protesi acustiche.
E’ consigliato un follow-up ORL con esame audiometrico ogni 5 anni.

2.4 – Autoimmunità
Frequenti sono le malattie autoimmuni, in particolare la tiroidite autoimmune e la malattia celiaca.

A –Tiroide: l’ipotiroidismo da tiroidite di Hashimoto è la patologia autoimmune più frequente nelle pazienti con ST.
Si consiglia quindi lo screening per l’ipotiroidismo alla diagnosi e poi annualmente con misurazioni di FT4 e TSH dalla prima infanzia in poi. In gravidanza vanno seguite le linee guida specifiche.

B –Celiachia: il rischio di malattia celiaca è aumentato nella ST e viene colpito circa il 4-6% delle pazienti.
Si consiglia quindi lo screening per la celiachia valutando gli anticorpi anti-transglutaminasi a partire dai 2-3 anni di età ogni 2 anni durante l’infanzia e in età adulta al comparire di sintomi suggestivi.

C – Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI): queste malattie comprendono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. La prevalenza di queste patologie è più elevata nella ST rispetto alla popolazione generale (0.15–3%). Si raccomanda che le pazienti con dolori addominali, perdita di peso, diarrea e sangue nelle feci vengano valutate per MICI (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali)

2.5 – Fegato
E’ molto frequente un incremento dei livelli degli enzimi epatici con una prevalenza crescente con l’età (20-80%). L’elevazione persistente degli enzimi epatici porta ad un aumentato rischio di fibrosi e steatosi epatica per cui è indispensabile un follow-up ecografico ed elastografico(32).
Il meccanismo eziopatogenetico non è ben noto e studi recenti, con biopsie epatiche eseguite nelle pazienti con elevazione persistente dei tests epatici, hanno evidenziato anomalie multiple come fibrosi, infiltrati infiammatori e in alcuni casi iperplasia nodulare rigenerativa(33) e cirrosi.
L’utilizzo degli estrogeni si è dimostrato ridurre l’incremento dei livelli enzimatici epatici indipendentemente dalla via di somministrazione.

2.6 – Metabolismo lipidico e glucidico
Nelle pazienti con ST spesso si evidenziano elevati livelli di colesterolo ed un aumentato livello di trigliceridi che sembra essere legato soprattutto all’obesità e all’iperinsulinismo(34).
Il rischio di diabete mellito (DM) sia di tipo 1(35) che di tipo 2(36) è aumentato di circa 10 volte nel primo caso e di 4 volte nel secondo rispetto alla popolazione generale, come si rileva da studi epidemiologici.
Un’alterata tolleranza glucidica è presente nel 10-34% delle pazienti con ST. In età adulta più della metà delle donne ha insulino-resistenza(37) e propensione a sviluppare DM tipo 2.
Viene quindi consigliata la valutazione annuale di HbA1c e glucosio plasmatico a digiuno.

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3 – TERAPIE NELLA SINDROME DI TURNER

3.1 – Terapia con l’ormone della crescita (GH)
Nelle bambine con deficit accrescitivo, l’utilizzo dell’ormone della crescita biosintetico (GH), ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo, determina un buon guadagno staturale ed un miglioramento della statura definitiva. Molte delle ragazze trattate con GH superano i 150 cm potendosi porre nel range di normalità.
Anche se non è stata stabilita l’età ottimale per l’inizio della terapia, dati preliminari indicano che un inizio molto precoce è più efficace, non rischioso e permette di poter progredire nella pubertà ad una età fisiologica.
Si consiglia quindi di iniziare il trattamento con GH precocemente attorno ai 4-6 anni di età, e preferibilmente prima dei 12-13 anni.
L’indicazione alla terapia si pone quando la bambina è di bassa statura ed ha una Velocità di Crescita ridotta (<50’ percentile). Si consiglia di utilizzare una dose di GH di 45-50 μg/kg/die e di monitorare la crescita ed alcuni parametri laboratoristici ogni 6 mesi durante il trattamento.
La terapia con GH biosintetico, peraltro prevista dal SSN, va proseguita fino al raggiungimento della statura definitiva e necessita di regolari controlli clinici, laboratoristici ed endocrinologici.
Si consiglia di monitorare la sicurezza della terapia con GH misurando l’IGF-1(38) regolarmente: i livelli di IGF-1 non dovrebbero superare le 2 SDS(39) della media per età.
Nell’età prepuberale non viene raccomandata la terapia con dosi ultra-basse di estrogeni associata al GH, poiché è stata dimostrata una scarsa efficacia sul piano staturale.
Si consiglia, in particolare durante la terapia con GH, di monitorare attentamente la colonna vertebrale con controlli ortopedici regolari, poiché le bambine e le ragazze con ST sono a maggior rischio di sviluppare scoliosi.

3.2 – Terapia sostitutiva con estrogeni
All’età della pubertà se non compaiono segni puberali spontanei è consigliato l’utilizzo di terapia sostitutiva estrogenica, per garantire lo sviluppo dei CSS e per mantenere una buona integrità tessutale e ossea. L’induzione della pubertà con estrogeni deve riflettere il normale processo puberale e lo schema terapia deve essere individualizzato.
Studi recenti hanno evidenziato che l’inizio degli estrogeni tra gli 11 e i 12 anni non interferisce con l’effetto positivo del GH sulla crescita, se il GH è stato somministrato per un periodo sufficientemente lungo.
Nella ST l’induzione della pubertà ad una età fisiologica permette di ottimizzare la stima di sé e l’inserimento sociale.
Il trattamento con terapia sostitutiva estrogenica si è dimostrato inoltre efficace nel ridurre la pressione diastolica, nel migliorare l’elasticità arteriosa e la funzionalità epatica.
L’uso di estradiolo a basse dosi (E2) ed il trattamento per via transdermica è da preferire con incrementi molto graduali. La via transdermica è ritenuta la più fisiologica evitando l’effetto di un primo passaggio a livello del fegato ed evitando quindi l’accumulo di estrogeni non-fisiologici come si osserva con la via orale.
La via orale sembra peraltro essere associata ad effetti pro-coagulativi e ad un incremento di rischio di stroke come avviene in menopausa.
L’incremento sino alle dosi adulte deve essere fatto gradualmente nel giro di 2-3 anni ed il progestinico non và aggiunto prima di 2 anni dall’inizio della terapia.
Non esistono ad oggi cerotti transdermici di estradiolo a basse dosi utilizzabili per l’induzione della pubertà. Le basse dosi si possono ottenere tagliando i cerotti a matrice in piccoli pezzi. Studi recenti hanno dimostrato la stabilità per almeno un mese di questi pezzetti di cerotto se conservati a temperatura ambiente inferiore ai 35°C.

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4 – ASPETTI NEUROCOGNITIVI E COMPORTAMENTALI NELLA SINDROME DI TURNER

Le pazienti con ST presentano livelli cognitivi nella norma o al di sopra della norma nel 90% dei casi, solamente nel 10% dei casi si riscontra disabilità intellettiva. Nella ST sono presenti, pur con normale intelligenza, difficoltà nelle funzioni esecutive, con impatto più marcato sulle prestazioni non verbali, in particolare nelle abilità matematiche e nella organizzazione visuo-spaziale. Sono inoltre segnalati deficit attentivi più frequenti rispetto alla popolazione generale e vengono riportate difficoltà nel riconoscimento delle emozioni e dello stato mentale degli altri. Le ragazze e le donne con ST mostrano difficoltà nell’avviare e mantenere rapporti con gli altri e sperimentano più spesso una condizione di isolamento sociale.
Questi aspetti comunque sono molto soggettivi e non vanno generalizzati.
Nella cura delle bambine e delle adolescenti con ST deve essere prevista una valutazione neuro-psicologica e comportamentale con screening annuali sino all’età adulta. Per la prevenzione delle eventuali problematiche psicologiche legate alla condizione è infatti indispensabile una valutazione ed una presa in carico psicologica alla diagnosi con un successivo follow-up da individualizzare a seconda dei casi e della fase di sviluppo.
Molto utili sono risultati i gruppi di supporto condotti da uno psicoterapeuta sia per i genitori delle pazienti minori sia per le pazienti adulte.

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5 – GRAVIDANZA NELLA SINDROME DI TURNER

La maggior parte delle donne con ST sono infertili avendo una precoce insufficienza ovarica. Solamente poche donne con ST possono avere una gravidanza spontanea.

5.1- Crioconservazione dei propri ovociti – PMA omologa
Le giovani donne con ST con un corredo cromosomico a mosaico e una buona funzionalità ovarica vanno informate che il tempo di fertilità può essere molto breve, che possono entrare precocemente in menopausa e che la criopreservazione degli ovociti dopo iperstimolazione ovarica controllata è una possibile opzione di preservazione della fertilità.
Si raccomanda comunque che il recupero di ovociti non deve essere effettuato di routine prima dei 12 anni di età.

5.2- Ovodonazione – PMA eterologa
L’opzione della ovodonazione per la fertilità va considerata solamente dopo uno screening ed un counseling appropriato con esperti del settore.

Nelle donne con ST, la gravidanza, sia spontanea che da ovodonazione, aumenta il rischio cardio-vascolare ed in particolare quello di dissecazione aortica da cui la raccomandazione di un adeguato follow-up cardiologico prima, durante e dopo la gravidanza.
La controindicazione assoluta alla gravidanza, infatti, è rappresentata dalla presenza di dilatazione aortica(40) e dai fattori di rischio legati alla presenza di valvola aortica bicuspide, coartazione dell’aorta e dalla ipertensione.

5.4- Adozione
L’adozione è una opzione che deve essere considerata.


NOTE & ACRONIMI

1.3 – Segni e sintomi.
1-fenotipo: caratteristiche morfologiche interne ed esterne.
2-disgenesia gonadica: gonadi, cioè le ovaie, non sviluppate o assenti.
3-ptosi palpebrale. palpebra superiore abbassata.
4-epicanto: piega cutanea della palpebra che si inarca verso il basso per coprire il canto interno dell’occhio.
5-micrognazia: mandibola di volume e dimensioni ridotti.
6-cubito valgo: deformità del gomito caratterizzata dal fatto che l’asse del braccio forma con quello dell’avambraccio un angolo aperto all’esterno superiore ai 15 gradi.
7-segno di Madelung: anomalia nello sviluppo del polso dovuta ad accrescimento irregolare dell’estremità distale del radio con incurvamento del radio e dislocazione dorsale dell’ulna.
8-scoliosi: complessa deformità strutturale della spina dorsale che si torce sui tre piani dello spazio; sul piano frontale si manifesta con un movimento di flessione laterale, sul piano sagittale con un’alterazione delle curve, il più spesso provocandone un’inversione.
9-unghie iper-convesse o ipoplasiche: unghie con una curvatura più stretta tendente verso l’alto o poco sviluppate.

1.4 – Diagnosi
10-coartazione aortica: è un restringimento localizzato del lume aortico che causa ipertensione degli arti superiori, ipertrofia ventricolare sinistra e ipoperfusione degli organi addominali e degli arti inferiori.
11-valvola aortica bicuspide: è la più comune malformazione cardiaca congenita, in cui la valvola aortica presenta due cuspidi, anziché tre. Tale difetto, in genere, non crea problemi, purché sia associato al normale funzionamento (continenza) delle cuspidi rimanenti. Può evolvere verso complicanze quali la stenosi o l’insufficienza della valvola. Le conseguenze sono legate alla entità del difetto per cui in alcune pazienti, non causa problemi per tutta la vita, in altre, può causare complicanze cardiache già dalla giovane età; in altre ancora è responsabile di complicazioni cardiache attorno ai 30-40 anni quando si associa a complicanze riguardanti in particolare l’aorta toracica quali dilatazione, aneurisma, dissecazione.
12-stenosi aortica: è un restringimento della valvola aortica che riduce il flusso del sangue dal ventricolo sinistro all’aorta. Si associa spesso alla valvola aortica bicuspide.
13-igroma cistico: è una anomalia del sistema linfatico caratterizzata dalla presenza di strutture cistiche localizzate nella regione postero-laterale del collo conseguenti alla dilatazione del sacco linfatico giugulare. La presenza di questa anomalia nei primi mesi di vita intra-uterina determina una mancanza di drenaggio del liquido linfatico creando delle sacche.

1.5 – Test diagnostici
14-delezione: consiste nella perdita di un segmento di un cromosoma di dimensioni variabili, da un singolo nucleotide ad alcuni geni.
15-ANALISI FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): è una tecnica utilizzata per la diagnosi delle anomalie cromosomiche applicata sulle cellule del liquido amniotico nella diagnosi prenatale. : Con la FISH si ottiene una diagnosi rapida sulle eventuali anomalie dei cromosomi sessuali XY e 13, 18, 21. Tale tecnica viene usata anche nella diagnosi post-natale per avere maggiori informazioni circa i mosaicismi.

1.6 – Mosaicismi e piccole delezioni distali
16-delezioni distali: perdita nella parte terminale di un segmento di un cromosoma,
17-SHOX (Short stature HOmeoboX: è il gene responsabile della giusta lunghezza degli arti e quindi della statura. Il gene SHOX è coinvolto nello sviluppo dello scheletro e per il suo normale funzionamento sono necessarie entrambe le copie del gene per cui la sua mancanza o insufficienza determina bassa statura e in doppia dose iperstaturalità.
18-amenorrea primaria o secondaria: assenza di mestruazioni e rientra nel l’insufficienza ovarica: si distingue in primaria, qualora la donna non abbia mai avuto la prima mestruazione o menarca al compimento del sedicesimo anno di età, o secondaria, in caso di interruzione delle mestruazioni per almeno sei mesi consecutivi in una donna con cicli regolari.
19-gonadoblastoma: è una lesione precancerosa della gonade disgenetica che contiene cellule germinali immature. Il gonadoblastoma è per definizione benigno, ma può evolvere nel 15-50% dei casi verso un disgerminoma o un teratoma immaturo, tumori aggressivi. Il gonadoblastoma impone quindi l’asportazione delle gonadi, ma non dell’utero.

1.8 – Accrescimento
20-Spurt accrescitivo: fase di accrescimento staturale accelerata e rapida in corrispondenza della pubertà.

1.9 – – Pubertà e Funzionalità ovarica
21-Ormone antimullerano (AMH): è una glicoproteina che viene prodotta nell’uomo dai testicoli e nella donna dai follicoli. La concentrazione dello stesso varia in base al sesso e all’età, presenta bassi valori nelle bambine, aumenta in età fertile, riducendosi fino a sparire dopo la menopausa. Valori bassi dell’ormone antimulleriano in età fertile possono essere un indice di insufficienza ovarica prematura (POI).

2.1 – Apparato cardiovascolare
22-funzionalità endoteliale vascolare: l’endotelio è un tessuto che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni e parlando di funzionalità si intende soprattutto l’elasticità dei vasi arteriosi.
23-difetto della parete arteriosa: è una anomalia della struttura della parete arteriosa nei foglietti che la compongono in particolare la intima (costituita da endotelio e membrana basale) e la media. Le proprietà elastiche dell’aorta dipendono dalla presenza, dalla proporzione e dalla interazione di muscolatura liscia, collagene e fibre elastiche.
24-translucenza nucale (NT): è una anomalia che viene rilevata al test ecografico di screening che valuta il rischio di anomalie cromosomiche durante i primi stadi di vita fetale. L’ecografia prenatale si esegue tra la 11a e la 14a settimana di gravidanza e valuta la regione del collo del feto dove si evidenzia per un periodo limitato di tempo, un’area translucente che non riflette gli ultrasuoni, e rappresenta un segnale di alterato drenaggio linfatico.
25-igroma cistico: anomalia della regione postero-laterale del collo conseguente alla dilatazione del sacco linfatico giugulare che può raggiungere dimensioni ragguardevoli (anche due volte la testa fetale).
26-idrope fetale: è una condizione grave, letale, di difficile gestione, definita dall’accumulo eccessivo di liquido all’interno dei compartimenti extravascolari e delle cavità del corpo del feto determinata da un difetto del sistema linfatico.

2.3 – Orecchio
27-orecchio medio: è una parte dell’orecchio. È una cavità posta tra la membrana timpanica, che la separa dal condotto uditivo esterno, e l’orecchio interno.
28-orecchio interno: è la parte più interna dell’orecchio ed è diviso in due parti: coclea, che è l’organo dell’udito e vestibolo, che è l’organo dell’equilibrio.
29-otite media: è l’infiammazione dell’orecchio medio. L’otite media acuta (OMA) è causata da infezioni virali o batteriche e spesso insorge come complicanza del comune raffreddore o di allergie.
30-colesteatoma: è una anomalia della membrana timpanica che deriva da una grande tasca di retrazione, che intrappola detriti squamosi che vanno incontro poi ad un’infezione batterica cronica. Fattori predittivi del colesteatoma sono una storia di otite media acuta ricorrente, otite media cronica, perforazione cronica ed in particolare la retrazione della membrana timpanica.
31-sordità neurosensoriale: è un tipo di sordità legata ad un problema dell’orecchio interno: può essere interessata la coclea, il nervo acustico (VIII nervo cranico) o dei centri uditivi a livello cerebrale. La sordità può essere lieve, moderata o severa
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2.5 – Fegato
32-elastografia epatica: conosciuta anche con il nome commerciale FibroScan, è un sistema di misurazione non invasivo della “rigidità” del tessuto epatico. Si tratta di un accertamento complementare all’ecografia e viene eseguito con l’impiego di una sonda a ultrasuoni, del tutto simile a quella dell’ecografo. Tale misurazione, espressa in kPa, utilizza una tecnica detta Elastografia ad impulsi.
33-iperplasia nodulare rigenerativa: è una rara condizione del fegato caratterizzata da una diffusa trasformazione benigna del tessuto epatico in piccoli noduli rigenerativi. Si pensa sia una forma di adattamento ai disturbi del microcircolo che causano una distribuzione eterogenea del flusso sanguigno intraepatico.

2.6 – Metabolismo lipidico e glucidico
34-iperinsulinismo: insulina elevata. L’insulina è un ormone prodotto dal pancreas atto ad abbassare il livello di zuccheri nel sangue. L’eccessiva produzione di insulina è legata ad una resistenza delle cellule dell’organismo che diminuiscono la propria sensibilità all’azione dell’insulina (insulino-resistenza) e predispone ad un possibile diabete futuro di tipo 2 per esaurimento pancreatico.
35-diabete mellito (DM) tipo 1: è una patologia autoimmune del pancreas causata dalla comparsa di autoanticorpi che attaccano le beta-cellule, per cui non producono più l’insulina, l’ormone che nel soggetto sano regola costantemente il corretto livello di glucosio nel sangue. Le cause ancora oggi non sono completamente note, i fattori che contribuiscono alla sua comparsa sono genetici (ereditari) e ambientali.
Per vivere, il diabetico tipo 1 necessita della somministrazione di insulina in forma sintetica dell’ormone, analoga a quella naturale. Questa terapia dev’essere seguita a tempo indeterminato e, in genere, non compromette le normali attività quotidiane.
36-diabete mellito (DM) di tipo 2: è un tipo di diabete mellito in cui l’eccesso di zuccheri nel sangue è caratterizzato da due fattori:la resistenza dei tessuti all’azione dell’insulina (insulino-resistenza) e la progressiva riduzione della capacità, propria delle beta-cellule, di produrre insulina (deficit di secrezione dell’insulina). Queste due alterazioni nella maggior parte dei casi, tendono a sommarsi l’una all’altra. Le principali cause del DM di Tipo 2 sono dovute a una combinazione tra fattori genetici, che conferiscono una certa predisposizione allo sviluppo della malattia, e fattori esterni quali: sovrappeso, obesità, sedentarietà, invecchiamento, errori alimentari, bassi valori di HDL il cosiddetto colesterolo “buono” e alti livelli di trigliceridi.
37-insulino-resistenza: resistenza dei tessuti all’azione dell’insulina
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3.1 – Terapia con l’ormone della crescita (GH)
38-IGF-1(insuline-like growth factor = Fattore di crescita insulino simile): è un ormone di natura proteica (conosciuto anche con il nome di somatomedina), con una struttura molecolare simile a quella dell’insulina. L’IGF-1 è l’effettore periferico dell’ormone della crescita, riveste un ruolo importantissimo nei processi di crescita del bambino e mantiene i suoi effetti anabolici anche in età adulta.
39-SDS (STANDARD DEVIATION SCORE): rappresenta la stima della variabilità di un parametro, in questo caso l’IGF-1, nella popolazione generale, in italiano DS (Deviazione Standard).

5.3–Rischi e controindicazioni alla gravidanza
40-dilatazione aortica: nota come aneurisma è la modificazione della normale struttura della parete dell’aorta . Questa dilatazione (aumento del diametro normale del vaso) è di grado variabile, può interessare la radice dell’aorta oppure l’aorta ascendente, l’arco aortico o l’aorta toracica, e può essere progressiva. Dilatandosi sempre più le pareti del vaso tendono ad assottigliarsi, fino a raggiungere il rischio di rottura. Le probabilità che l’aneurisma si rompa sono tanto maggiori quanto più rapido è il suo sviluppo e maggiori le dimensioni raggiunte: per questo, una volta individuato, deve essere attentamente monitorato nel tempo. L’aorta è il vaso più grande che dal cuore distribuisce il sangue alle arterie.

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Bibliografia

Claus H Gravholt et al. On behalf of the International Turner Syndrome Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: Pproceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. European Journal ofEndocrinology(2017) 177, G1–G70.

Carolyn A. Bondy for The Turner Syndrome Consensus Study Group. Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin EndocrinolMetab 92: 10–25, 2007.

PDTA della sindrome di Turner – Redatto dal Gruppo di Studio SIEDP (Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica) per la sindrome di Turner. Coordinatori: M. Wansiewska (2013-2015), M.F. Faienza (2015-2017), C. Sartori (2017-2019). Componenti: T. Aversa, M.F. Faienza, M. Foresti, A. Grandone, P. Lazzeroni, P. Matarrazzo,L. Mazzanti, M.F. Messina, G. Russo, E. Scarano, M.E. Street, M. Valenzise, M. Wasniewska.

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Autore: Prof.ssa Laura Mazzanti – Bologna.

Le 40 note esplicative, indispensabili per la corretta comprensione dei termini medici, sono state redatte da Emanuela Cinà e Franco Ionio del Gruppo SVITATI47 , sotto la supervisione dell’Autore.